（中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所）

    每年一度的诺贝尔科学奖是科学界的重大事件之一。2001年10月8日，瑞典卡罗林斯卡医学研究院宣布由美国西雅图 Fred Hutchinson 癌症研究中心的利兰.哈特韦尔（Leland Hartwell）、英国伦敦皇家癌症研究基金的保罗．纳斯（Paul Nurse)和提莫西.亨特（Timothy Hunt）共享2001年度诺贝尔生理学／医学奖，以表彰他们“发现了细胞周期的关键调节因子”。
    何为“细胞周期”呢？“细胞周期”也称“细胞分裂周期”，是指一个细胞经生长、分裂而增殖成两个所经历的全过程，通常可分为若干阶段，即G₁期、S期、G₂期和M期。细胞在G₁期完成必要的生长和物质准备，在S期完成其遗传物质——染色体DNA的复制，在G₂期进行必要的检查及修复以保证DNA复制的准确性，然后在M期完成遗传物质到子细胞中的均等分配，并使细胞一分为二。科学家发现，真核细胞内有一个调控机构，使细胞周期能有条不紊地依次进行。上述诺贝尔奖得主，正是因为发现了组成这个机构的关键蛋白组分，即细胞周期依赖性蛋白激酶（CDK）和周期蛋白（cyclin）。

2001年诺贝尔生理学／医学奖得主 （从左到右依次为利兰．哈特韦尔．提莫西.亨特．保罗.纳斯）

   细胞周期的准确调控对生物的生存、繁殖、发育和遗传均是十分重要的。对简单生物而言，调控细胞周期主要是为了适应自然环境，以便根据环境状况调节繁殖速度，以保证物种的繁衍。复杂生物的细胞则需面对来自自然环境和其他细胞、组织的信号，并作出正确的应答，以保证组织、器官和个体的形成、生长以及创伤愈合等过程能正常进行，因而需要更为精细的细胞周期调控机制。
     自1882年发现细胞分裂以来，许多生物学家进行了大量的相关研究。但直到20世纪50年代，随着DNA是遗传物质这一观念的形成及DNA双螺旋结构的确立，细胞周期的概念才逐浙成形。早期的研究集中在细胞周期的特性上，主要发现了细胞周期的有序性，并发现在C₁晚期内有一个关键的限制点，也称"R点":通过R点的细胞将不可逆地进入S期直至完成细胞分裂，否则则可因环境或内部的不利变化而继续留在C₁期。
    为认识细胞周期调控的分子机制，科学家研究了各种实验材料，包括微生物、软体动物、昆虫、两栖动物和哺乳类等。哈特韦尔博士在20世纪70年代初以单细胞生物面包酵母（也称芽殖酵母）为材料，利用遗传学方法，先后发现了上百个突变后会导致细胞周期异常的基因。其中一个被称作CDC28的基因，对细胞周期的启动，即细胞能否通过R点（在酵母中被称为"启动点"）很关键，因此也被称作"启动"基因。纳斯博士则以另一种酵母，即裂殖酵母为实验材料，发现了功能及编码蛋白均与CDC28非常相似的基因cdc2，并从高等生物中也克隆到了类似的基因，从而说明细胞周期的基本调节机制在进化过程中是保守的:从酵母到人，其细胞周期的进行都由cdc2这类基因控制。后来这类基因被统称作"CDK"基因，为"周期蛋白依赖性蛋白激酶"的英文缩写。有趣的是，尽管酵母细胞中只有一个CDK基因，高等生物中却有多个，体现了进化程度不同的物种对调控系统的复杂性和精确性的不同需求。
亨利博士的贡献则是从海胆中发现了CDK的"伴侣"--周期蛋白。这类蛋白因其含量在细胞周期中呈周期性变化而被发现并得名。周期蛋白与CDK蛋白形成复合物，使CDK能发挥激酶活性。有活性的激酶把磷酸基团联到特定的蛋白质上（磷酸化），使后者性质发生变化，从而又影响其下游的蛋白，如此实现调节功能。酵母细胞只有一个CDK基因，但有若干种周期蛋白基因。不同的周期蛋白在不同的时期被合成出来，然后又被适时 地降解。这样，CDK的激酶活性就像引擎中的汽缸一样被依次点燃，从而驱动细胞周期周而复始地“转动”，细胞不断增殖。高等生物含有多个CDK，每种CDK可与不同的周期蛋白结合，反之亦然。如此复杂的搭配可能会增加在同种细胞内的调节精度，也可能用于在不同组织的细胞中实现不同的调节，而有的CDK复合物则参与调节其他的生命活动，如神经细胞分化等。除周期蛋白外，CDK活性还受到磷酸化、去磷酸化、CDK抑制蛋白等的调节。细胞周期调控的复杂性，由此可见一斑。
    三位先驱的成果，构筑了细胞周期调控机制的框架，并迅速惟动了细胞周期、肿瘤发生与抑制机制等方面的研究，从而形成目前日新月异的局面。值得一提的是，在方法学上，他们首先考虑的是如何最有效地解决科学问题、取得研究突破，所以均采用了离“应用”似乎相距甚远却利于解决问题的低等生物作为研究材料。可见科学创新往往需要远见和开拓精神，需要自由的学术思想并摆脱传统观念的束缚。重要的科学发现往往能迅速带动整个学科领域的发展，甚至观念上的革命，因此，从长远看，必然会推动应用研究井为其开拓出更广阔的空间。
    细胞周期与多种人类疾病相关，其中最重要的莫过于与肿瘤和癌症的关系。肿瘤和癌症的主要原因是细胞周期失调后导致的细胞无限制增殖。从分子水平看，则是由于基因突变致使细胞周期的促进因子（或称“癌蛋白”。有些周期蛋白便有可能变成癌蛋白）不恰当的活化，和／或抑制因子（即“抑癌蛋白”）失活，造成细胞周期调节失控的结果。其中，破坏R点的正常控制、由癌蛋白“谎报军情”使细胞同期调控系统总得到“增殖”的指令，是肿瘤细胞常耍的手腕。所以说，阻止癌细胞分裂即可达到抑制其恶性生长甚至将其杀灭的目的。实际上多数肿瘤化疗药物均是细胞周期的抑制剂，但缺点是它们“良莠不分”，也抑制正常细胞。对细胞周期分子机制的研究，不仅使我们能深刻认识这一重要生命活动的本质，还可能通过针对性的设计和筛选，开发出更专一、更有效的治疗药物及治疗方法。深入的研究也将使相关疾病病因的基因诊断和针对性基因治疗成为可能。

参 考 文 献

    1 Balter M,Vogel G.2001.Science awards pack a full house of winners.Science,294(5542)502-503
    2 Ekholm SV,Reed S I.2000.Regulation of G(1)cyclin-dependent kinases in the mammalian cell cycle.Curr Opin Cell Biol,12(6):676-684
    3 Evan G I,Vousden K H.2001.Proliferation,cell cycle and apoptosis in cancer.Nature,411(6835):342-348
    4 Forsburg S L,Nurse P.1991.Cell cycle regulation in the yeasts Saccharomyces cerevisiae and Schizosaccharomyces pombe.Annu Rev Cell Biol,7:227-256
    5 Hartwell L,Weinert T,Kadyk L and Garvik B.1994.Cell cycle checkpoints,genomic integrity,and cancer.Cold Spring Harb Symp Quant Biol,59:259-263
    6 Hunt T.1989.Maturation promoting factor,cyclin and the control of M-phase.Curr Opin Cell Biol,1(2):268-274
    7 Nigg E A.2001.Mitotic kinases as regulators of cell division and its checkpoints.Nat Rev Mol Cell Biol,2(1):21-32

Discovery of the Cell Cycle and Its Regulating Mechanism
——Commentary on the Nobel Prize in Physiology/Medicine 2001

The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2001 has been awarded to three Western scientists “for their discoveries of key regulators of the cell cycle”.This article discusses their discoveries and the significance.The concept of the cell cycle,cell cycle control,and its relationship with tumorigenesis are described for easy understanding to assist public awareness of both the importance of basic biological research and its impact on human health.